Wrodzony zespół defektów neutrofilów związany z mutacjami w VPS45

Neutrofile są dominującymi fagocytami, które zapewniają ochronę przed infekcjami bakteryjnymi i grzybiczymi. Zdeterminowane genetycznie zaburzenia neutrofili powodują predyspozycje do ciężkich zakażeń i ujawniają nowe mechanizmy kontrolujące ruch pęcherzykowy, hematopoezę i odporność wrodzoną. Metody
Oceniliśmy klinicznie siedmioro dzieci z pięciu rodzin, u których wystąpiła neutropenia, dysfunkcja neutrofilów, zwłóknienie szpiku kostnego i nefromegalia. Aby zidentyfikować gen sprawczy, wykonaliśmy mapowanie homozygotyczne z wykorzystaniem macierzy polimorfizmów pojedynczych nukleotydów, sekwencjonowania całego egzomu, immunoblottingu, immunofluorescencji, mikroskopii elektronowej, ilościowej analizy łańcuchowej reakcji polimerazy, immunohistochemii, cytometrii przepływowej, testów ruchliwości fibroblastów, pomiary apoptozy i modeli danio pręgowanego. Doświadczenia korekcyjne przeprowadzono przez transfekcję zmutowanych fibroblastów niezmutowanym genem.
Wyniki
Wszystkie siedem dzieci dotkniętych chorobą miało homozygotyczne mutacje (Thr224Asn lub Glu238Lys, w zależności od pochodzenia etnicznego dziecka) w VPS45, które koduje białko, które reguluje przemyt błon przez system endosomalny. Zmniejszono poziom białka VPS45, podobnie jak partnerzy wiążący VPS45 – rabenosynę-5 i syntaksynę-16. Poziom integryny .1 był zmniejszony na powierzchni neutrofili z niedoborem VPS45 i fibroblastów. Fibroblasty z niedoborem VPS45 charakteryzowały się upośledzoną ruchliwością i zwiększoną apoptozą. Model danio pręgowany w przypadku niedoboru vps45 wykazał wyraźny niedobór komórek dodatnich pod względem mieloperoksydazy (tj. Neutrofili). Transfekcja komórek pacjenta niezmutowanym VPS45 korygowała defekt migracji i zmniejszoną apoptozę.
Wnioski
Uszkodzony endosomalny wewnątrzkomórkowy transport białka spowodowany mutacjami biallelicznymi w VPS45 leży u podstaw nowego zespołu niedoboru odporności obejmującego upośledzoną funkcję neutrofilów. (Finansowane przez National Human Genome Research Institute i inne.)
Wprowadzenie
Rzadkie zaburzenia hematopoetyczne często ujawniają podstawowe mechanizmy procesów immunologicznych. Jeden składnik tego układu, neutrofil, odgrywa szczególnie ważną rolę w obronie przed infekcjami bakteryjnymi i grzybiczymi.1 Wady czynnościowe w neutrofilach mogą obejmować osłabienie zawartości granulatu (np. Niedobór granulek specyficznych dla granulocytów obojętnochłonnych), wydzielanie białek zapalnych, zaburzoną komórkę przyleganie (np. niedobór adhezji leukocytów), migracja komórek (np. w wyniku mutacji CXCR4), chemotaksja, endocytoza i zależne od tlenu zabijanie (np. przewlekła choroba ziarniniakowa) .2 Inne zaburzenia związane z neutrofilami manifestują się jako ciężka neutropenia , co może wynikać z upośledzonego różnicowania, jak w przypadku mutacji w genie kodującym niezależny czynnik wzrostu białek represyjno-represorowych lub ze zwiększonej podatności na apoptozę z powodu mutacji w ELANE (kodujący elastazę, ekspresję neutrofilów) lub HAX1 (kodujący związek HCLS1). białko X1) .3
Podstawową cechą granulocytów obojętnochłonnych jest ich zdolność do wydzielania białek przechowywanych w wyspecjalizowanych pęcherzykach i łączenia z nimi komórek błony w celu zabicia połkniętych drobnoustrojów w fagolizosomach.
[przypisy: stomatolog piaseczno, dentysta bielsko, stomatolog zielona góra ]

Tags: , ,

Comments are closed.

Powiązane tematy z artykułem: dentysta bielsko stomatolog piaseczno stomatolog zielona góra